در ابتدای دهه ۳۰ و با ساخت فیلم «بازگشت/ ۳۱» به سینما روی آورد و پس از آن «دختری از شیراز/ ۳۲» را ساخت که با دقت نظری که در کارگردانی و مونتاژ آن به خرج داد، نسبت به فیلم اول اقبال بهتری یافت. او همچنین برای نخستین بار در سینمای ایران برای این فیلم «آنونس» ساخت. با ساخت «چهاراه حوادث/ ۳۳» نام خود را به عنوان کارگردان بیشتر بر سر زبان ها انداخت و «آرمان» را نیز به عنوان یک بازیگر خوش آتیه معرفی کرد. فیلم بعدی او «خون و شرف/ ۳۳» که فیلمی جنگی بود، زیاد توفیقی نیافت!

با آشنایی و دعوت «مهدی میثاقیه»، کارگردانی «شب نشینی در جهنم/ ۳۶»، کار نیمه تمام «موشق سروری» را پذیرفت که با دکورهای بدیعی از جهنم که در آن بود، مورد توجه قرارگرفت و پرفروش شد و اولین فیلمی از سینمای ایران بود که به جشنواره «برلین» راه یافت. در این ایام، او استودیوی «آژیرفیلم» را با شراکت «دکتر رفیع» و «ژوزف واعظیان» تاسیس کرد و فیلم بعدی خود، «توفان در شهر ما» را در این استودیو ساخت. او فرصت می یابد در این فیلم به سمت ژانر و موضوعات مورد علاقه اش مثل داستان پرتعلیق و فیلم برداری پرکنتراست برود که با استقبال زیادی روبه رو شد و این فیلم را می توان شروع سبکی دانست که بعدها به «سبک خاچیکیان» معروف شد. در ادامه برای رهایی از مشکلات مالی استودیو جدید، مجبور به ساخت دو فیلم «قاصد بهشت» و «تپه عشق» در یک سال (۳۷) می شود که اولی توقیف و دومی نیز مورد توجه قرار نمی گیرد و منجر به ورشکستگی استودیوی تازه تاسیس می شود. این دو فیلم را می توان توقفی در روال کاری او دانست و بعدها از ساخت این فیلم ها ابراز پشیمانی می کرد. پس از این شکست ها، «خاچیکیان» تلاش کرد با بازگشت به ژانر مورد علاقه اش، با ساخت «فریاد نیمه شب/ ۳۹» و سپس «یک قدم تا مرگ/ ۴۰»، دوباره اسم خود را به عنوان کارگردانی کاربلد بر سر زبان ها بیندازد.

این دو فیلم با داستان هایی پرکشش و ساختاری که برگرفته از آثار جنایی مطرح (و به طور خاص سینمای«هیچکاک») مبتنی بر نورپردازی و فیلم برداری خاص و ریتم تند تدوین (که تا آن زمان در سینمای ایران مشابهی نداشت) بود، علاوه بر تحسین خواص، مورد اقبال مردم نیز واقع شد. او در فیلم اول در کنار «بوتیمار» یک چهره جدید را هم معرفی می کند: «بیک ایمانوردی» و در فیلم دوم در کنار بازیگر اغلب آثارش«آرمان»، از چهره ای جدید (که تا آن زمان چند فیلم بیشتر در کارنامه نداشت) یعنی «فردین» استفاده می کند. فیلم های «دلهره/ ۴۱»، «ضربت/ ۴۲»، «سرسام/ ۴۳» و «عصیان/ ۴۵» در امتداد دو فیلم قبلی و ژانر و گروه مورد علاقه اش (مثلا تیم بازیگری آرمان- بوتیمار- بیک ایمانوردی)، نام «خاچیکیان» را به عنوان مطرح ترین و کاربلدترین فیلم ساز ایرانی نزد مردم تثبیت کرد و نامش بالاتر از بازیگران شناخته شده، عاملی برای جذب مخاطب به شمار می رفت.

نیمه اول دهه ۴۰ را می توان دوره طلایی فعالیت «خاچیکیان» دانست. فیلم های «بی عشق هرگز/ ۴۴» (که فیلم نامه آن را با همکاری«احمد شاملو» می نویسد) و فیلم جنگی پرهزینه «خداحافظ تهران/ ۴۵» (که «مسعود کیمیایی» به عنوان دستیار در کنار او تجربه کسب کرد و در اکران نیز فروش خوبی داشت) به لحاظ سینمایی جزء فیلم های برجسته «خاچیکیان» قرار نمی گیرند.

در نیمه دوم دهه ۴۰، دو جریان مهم سینمای ایران را تحت تاثیر قرار می دهند؛ ابتدا اکران و اقبال عمومی فیلم «گنج قارون» و جریان فیلم هایی که به تاسی از آن شکل گرفت و پس از چند سال جریان متفاوت «موج نو» و فیلم سازان خوش فکر و جوانی که با فیلم های «قیصر/ ۴۸»، «گاو/ ۴۸» و «آرامش در حضور دیگران/ ۴۸» اعلام حضور و فیلم هایی متفاوت با سینمای رایج ارائه کردند. در این فضا، هرچند کار «خاچیکیان» برای پیگیری ژانر مورد علاقه اش (به واسطه گرایش تهیه کنندگان به تولید آثاری در امتداد فیلم های پرفروش) سخت شد، اما او با ساخت فیلم های «ببر مازندران/ ۴۶» (با حضور «امامعلی حبیبی» و داستانی درباره ورزش کشتی)، «من هم گریه کردم/ ۴۶»، «جهنم سفید/ ۴۷» (فیلمی حادثه ای با بازی «امامعلی حبیبی»)، «هنگامه/ ۴۷» (با تهیه کنندگی«علی عباسی» و فیلم نامه ای از «پرویز دوایی»)، «نعره توفان/ ۴۸» و «قصه شب یلدا/ ۴۹» به عنوان یک کارگردان حرفه ای مورد توجه تهیه کنندگان بود. متاسفانه در این فیلم ها او با فاصله گرفتن از فضای فیلم های قبلی خود و بها دادن به جنبه های تجاری آثار به خواست تهیه کنندگان، از دوران اوجش (به لحاظ کیفیت هنری فیلم ها) فاصله می گیرد؛ هر چند در این آثار هم تلاش خود را در زمینه های ساخت و کارگردانی و تدوین جهت سر و شکل مناسب سینمایی کار انجام می دهد.

در دهه ۵۰، با وجود اینکه جریان فیلم های متفاوتی در ادامه فیلم های اولیه موج نو با آثار کارگردانانی همچون کیمیایی، مهرجویی، تقوایی، حاتمی، نادری، بیضایی و… جای خود را باز کرده بود، متاسفانه «خاچیکیان» فرصتی به دست نیاورد تا به دوران اوج خود برگردد و با ساخت فیلم هایی همچون «دیوار شیشه ای/ ۵۰» (با طرحی از «فریدون گله»)، «بوسه بر لب های خونین/ ۵۲» (با فیلم نامه «احمد شاملو»)، «مرگ در باران/ ۵۳»، «اضطراب/ ۵۴» و «کوسه جنوب/ ۵۶» در امتداد سینمای بدنه و تجاری حرکت کرد.

او در این سال ها در کنار چهره های شناخته شده ای مانند «آرمان»، «ایرج قادری» و «بنایی»، از جوان ها بیشتر استفاده می کند؛ «امیر قویدل» و «اصغر هاشمی» به عنوان دستیار، «بهزاد جوانبخش» و «آرام» در بازی و «علی مزینانی» در فیلم برداری. با وقوع انقلاب و سیاست های متغییر آن دوران، «خاچیکیان» فیلم «انفجار/ ۵۸» را با گروهی جوان و داستانی مربوط به انقلاب می سازد که علی رغم تغییرات چندباره آن، اجازه نمایش نگرفت. در آن دوران به فیلم سازان پیش از انقلاب نگاه مساعدی وجود نداشت و او پس از چند سال بی کاری به دلیل ردشدن فیلم نامه هایش، در چند فیلم همچون «بالاش/ اکبرصادقی/ ۶۲»، «شکار/جوانمرد/ ۶۶» و «شب بیست ونهم/رخشانی/ ۶۷» به خواست گروه جوانی، در کارگردانی یا تدوین کمک می کند و در سال ۶۴ و به همت و تهیه کنندگی «علی مزینانی» پشت دوربین قرار گرفته و با امکاناتی محدود و داستانی در مورد جنگ، فیلم «عقاب ها» را می سازد. او برای این فیلم از «سعید راد»، تنها ستاره سینمای قبل از انقلاب که امکان بازی داشت (و البته بعد از این فیلم ممنوع الکار شد) و «جمشید هاشم پور» که از سوی خودش کشف و نقش کوتاهی در «جهنم سفید» بازی کرده بود، استفاده کرد و فیلم چنان مورد استقبال مردم قرار گرفت که تبدیل به پر مخاطب ترین فیلم بعد از انقلاب شد و از این جهت خاطره فیلم های پرفروش دهه ۴۰ او را زنده کرد. اقبال فوق العاده فیلم قهرمان محور «خاچیکیان» چندان باب طبع مسئولان سینمایی وقت نبود و او مجبور بود برای کارکردن، با فیلم نامه های تصویبی (که معمولا خیلی قوی نبودند و تنها امتیازشان مهر تصویب آنها بود)، دو فیلم دیگرش در دهه ۶۰ یعنی فیلم حادثه ای «یوزپلنگ/ ۶۶» و فیلم عرفانی «چاووش/ ۶۹» را بسازد و طبیعتا چنان توفیقی نیز نیافتند.

او که چند سالی را نیز ممنوع الکار شد، پس از «چاووش» و در آستانه ۷۰سالگی عزم خود را جزم کرد تا در ژانر مورد علاقه اش، یعنی جنایی، فیلمی را تهیه کند و با فیلم نامه ای گیرا و دکوپاژ و تدوینی مهیج و کادربندی و نورپردازی متناسب با خلق فضایی دلهره آور، «مردی درآینه/ ۷۱» بهترین فیلم بعد از انقلابش را بسازد؛ فیلمی خوش ساخت و گیرا که تا انتها تماشاگر را با خود همراه می کند و «رضا رویگری» یکی از بهترین نقش هایش را در این فیلم به اجرا می گذارد. متاسفانه این فیلم به دلایل مختلفی فروش خیلی بالایی نکرد. «بلوف/ ۷۲» آخرین فیلم کامل «خاچیکیان» و تنها همکاری او با زنده یاد «خسرو شکیبایی» نیز فیلم «اجتماعی-حادثه ای» خوش ساخت و قابل قبولی بود. «خاچیکیان» اولین فیلم سازی بود که با تکیه بر استعداد و خلاقیتی که داشت، توانست تاثیر و نقش کارگردان را در ذهن عامه مردم مطرح کند. در دهه های ۳۰ و تا حدودی ۴۰، فیلم های او از نظر ساختار سینمایی و بداعت های تصویری بر اغلب فیلم های دیگر برتری داشت. همچنین نمی توان اثرگذاری او بر نسل های پس از خود را نیز نادیده گرفت. او در فیلم هایش علاوه بر کارگردانی به معنای واقعی کلمه (در سینمای رایج آن سال ها، بخشی از وظایف کارگردان نظیر دکوپاژ بر عهده فیلم بردار بود و به همین دلیل معمولا تدوین نیز به فیلم بردار سپرده می شد)، فیلم نامه نویسی، تدوین، طراحی صحنه، نورپردازی، برخی امور فنی، انتخاب موسیقی، ساخت آنونس و… را هم بر عهده داشت.

او به نوعی اولین مولف سینمای ایران نیز به حساب می آید و هرچند از نیمه دوم دهه ۴۰ به بعد جذب سینمای تجاری شد، ولی همواره تلاش می کرد در بخش های فنی و کارگردانی، آثارش خوش ساخت و برتر از سایر فیلم های بدنه باشد. شاید اگر او در زمینه فیلم نامه، محتوا و ژانر فیلم هایش بیشتر حساسیت داشت، امروز با تعداد بیشتری فیلم ماندگار در کارنامه وی روبه رو بودیم. «خاچیکیان» در معرفی یا دیده شدن افراد مستعد مختلفی در زمینه های فنی (نظیر ژرژلیچنسکی، قدرت الله احسانی، عنایت الله فمین، نصرت الله کنی، علی مزینانی، کمال مطیعی، نظام الدین کیایی)، کارگردانی (نظیر محمد زرین دست، خسرو هریتاش، مسعود کیمیایی، امیر قویدل و اصغر هاشمی) و بازیگری (نظیر آرمان، بوتیمار، بیک ایمانوردی، منصور سپهرنیا، محمد متوسلانی، بهروز وثوقی، پوری بنایی، جمشید هاشم پور، بهزاد جوانبخش، رضارویگری و…) نقشی انکارناپذیر داشت. «ساموئل خاچیکیان» از پیشگامان سینمای ایران که با ساخت ۳۴ فیلم در پنج دهه، حضوری کم وبیش موثر داشت، پس از یک دوره بیماری آلزایمر در سال ۱۳۸۰ در ۷۸سالگی درگذشت.